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日志

抗癌新药—www.jcnzz.com

已有 439 次阅读2013-8-4 22:29 |个人分类:我的分类

      随着对非小细胞肺癌靶向治疗研究的不断深入,各种NSCLC新的治疗靶点被发现,其中包括了ALK、RET、KRAS、MET、HER2等。针对RAS靶点(包括KRAS)及其通路的非小细胞肺癌药物治疗也有不错进展。

Ras-Raf-MEK-ERK通路为参与调节细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程的一条重要的信号传导通路,与肿瘤的发生密切相关,肺癌药物、胰腺癌、结肠癌、黑素瘤和甲状腺癌等癌症的生成均与该信号传递系统的活化作用相关。在对该细胞信号传导通路的研究中,Ras和Raf作为独特的癌基因被发现。可以看出,Ras基因为该通路上讯息传递的上游因子,活化控制下游基因的转录,进而调节细胞的增生与分化。针对该通路中Ras、MEK等靶点,已出现相应的Ras抑制剂、MEK激酶抑制剂。

针对Ras/Raf通路的靶向药物之一安卓健为RAS(包括KRAS、HRAS、NRAS)基因强效抑制剂,对于RAS基因突变或RAS基因高表达的非小细胞肺癌患者治疗效果明显。安卓健在作用机制上,为活化MEK1/ERK1/2路径的激酶,促进癌细胞的自噬作用机制。但是其实,安卓健的作用通道不仅包括Ras-Raf-MEK-ERK,还包括了KRas-PI3K-Akt-AMPK-mTOR路径,主要为抑制PI3K表现量、抑制Akt磷酸化程度、活化AMPK、降低mTORC1活性,从而开启癌细胞的自噬作用机制。同时,安卓健Ⅰ期临床试验显示,在连续4周的研究期间,在剂量爬坡组(50、100、200、300mg/day)和标准剂量(450和600mg/day)所有患者均未显示剂量限制毒性(DLT),表明了安卓健良好的安全性和耐受性,同时80%的改善率表明安卓健对晚期肺腺癌具有良好的抑制作用。

另一种针对Ras/Raf通路的靶向药物AZD6244是Ras-Raf-MEK-ERK通路中小分子MEK1/2抑制剂,通过对在该信号传递过程中起重要作用的MEK1/2酶活性的抑制,达到调控细胞分化和存活的作用。AZD6244Ⅱ期临床试验显示,其给药剂量在100mg时对细胞信号传递蛋白pERK产生较强的抑制作用,导致细胞分化减少,证实了其对肿瘤的抑制作用。

虽同为Ras-Raf-MEK-ERK通路上激酶的抑制剂,但安卓健与AZD6244作用靶点不同。RAS基因为该通路中讯息传递上游因子,MEK1/2基因为RAS基因下游调控因子。

在对药物可能产生的反应上,RAS激酶抑制剂安卓健最常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻;MEK1/2激酶抑制剂AZD6244常见的不良反应为痤疮样皮炎、腹泻、恶心、呕吐。分别基于两种药物研究的临床前数据及部分临床观察均提示,对安卓健及AZD6244的更进一步的研发或均将集中于RAS基因突变或高表达的患者。

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